Hjertets elektriske aktivitet målt ved hjælp af krops-elektroder og registreret i form af et elektrokardiogram er resultatet af en nøje reguleret iontransport balance (af K⁺, Na⁺, og Ca²⁺ ioner). Ionstrømmene udgør tilsammen grundlaget for hjertets aktionspotential som skabes i cellemembranen og spredes gennem hjertets forskellige regioner. Enhver forstyrrelse af ionstrømmene som indgår dannelsen af hjertets aktionspotentiale kan potentielt give anledning til hjerteanfald. Hjertets aktionspotential består af fem forskellige faser: En indledende hurtig depolarisering, en delvis repolarisering (“notch”), et plateau, en fuld repolarisering og endelig en hvilefase. Kaliumkanaler er involverede både i stabiliseringen af cardiomyocytternes hvilemembranpotentiale og repolariseringsfasen.

To kaliumstrømme er involverede i repolarisationsfasen: en hurtig (I_Kr) og en langsom (I_Ks) strøm. Svækkelse af disse strømme giver anledning til en tidsforlængelse af aktionspotentialet og kan derfor give anledning til det såkladte ”Long QT Syndrome”. KCNH2 er den molekylære komponent i I_Kr strømmen mens associationen af KCNQ1 og KCNE1 genprodukterne (K_v7.1 and KCNE1 proteinerne) danner basis for I_Ks strømmen. KCNE1 er en b-enhed som associerer med K_v7.1 kanalen og ændrer dens elektriske egenskaber. Mutationer i KCNQ1 genet er den mest almindelige årsag til ”congenital Long QT Syndrome”; specifikt giver de anledning til ”Long QT Syndrome 1”. Afvigelserne i repolarisationen, som induceres af “loss of function” K_v7.1 mutationer, øger risikoen for polymorfe ventrikulære arytmier. Disse arytmier, typisk i form af torsades de pointes, kan underligge ventrikulær fibrillation, gentagen synkope, og pludselig hjertedød. Til dato er næsten 300 K_v7.1 mutationer blevet identificeret. Omkring 100 af disse mutationer findes i N- eller C-terminalen af kanalproteinet.

Formålet med dette arbejde var at opnå en bedre forståelse af K_v7.1 kanalproteinets funktion.

I det første studie identificeredes en K_v7.1 missense mutation i en tysk familie med Long QT Syndrome. Mutationen findes i C-terminalen på K_v7.1 kanalproteinet i et   calmodulin-bindende domæne, hvor methionin (M) på position 520 er erstattet af arginin (R). Vore resultater viser, at selvom K_v7.1/calmodulin vekselvirkningerne ikke er mindsket af M520R mutationen, tilbageholdes de muterede kanaler i ER. Antallet af tilgængelige kanaler i plasmamembranen er dermed reduceret, hvilket leder til en nedsat repolariseringsstrøm og som konsekvens forlænges aktionspotentialet.

I det andet studie identificeredes FHL2 (Four-and-a-Half LIM protein 2), et hjertespecifikt støtte- (”scaffolding”) protein, som en vekselvirkningspartner med K_v7.1 kanalen. Selvom K_v7.1 eller I_Ks strømme ikke fremtrådte som direkte påvirkede af FHL2, påviste vi at FHL2 er involveret i genopretning (”rescue”) af visse sygdomsrelaterede KCNE1 mutanter (D76N og S74L). Endelig viser vore data at MAP kinase 3 (MAPK3 eller ERK1/2) bidrager til reguleringen af K_v7.1 kanalen, som har et ”consensus site” i N-terminalen for denne kinase.