Dansk forsker i verdensklasse får international toppris: "Der er håb for, at diabetes kan kureres"

Mere end en kvart million danskere med type 2-diabetes er dagligt afhængige af medicin for at have en normal hverdag. Det samme gælder flere end 450 millioner mennesker på verdensplan. Bag nogle af de nyere medicintyper står blandt andet en dansk forsker, der har været førende i den internationale kamp mod diabetes.

Det var i 1986, at professor Jens Juul Holst opdagede, hvad der i dag er en af grundstenene i moderne diabetesbehandling. Her identificerede han tarmhormonet GLP-1 (Glucagon-Like Peptide-1), der er essentielt i lægemidler til behandling af diabetes og nu også overvægt. Gennem hele sin karriere har han arbejdet tæt på den kliniske praksis for at udvikle medicin.

Derfor modtager han i dag sammen med to forskerkolleger The Canada Gairdner International Award, der er en af videnskabens højeste anerkendelser. Med prisen følger $100.000 canadiske dollar, og den anses traditionelt for at være adgangsbilletten til at komme i betragtning til Nobelprisen i medicin, da omkring hver tredje modtager har efterfølgende vundet netop Nobelprisen.

”Det er vidunderligt at vinde den. Det er meget fint selskab at komme i, og i år skal jeg dele prisen med to fremragende forskningskollegaer. Vores forskning understøtter hinandens, selvom vi ikke har arbejdet sammen,” siger Jens Juul Holst, der til dagligt forsker ved Biomedicinsk Institut og Novo Nordisk Center for Basic Metabolic Research på Københavns Universitet.

De to andre prismodtagere er Dr. Joel F. Habener fra Harvard Medical School, USA, og Dr. Daniel J. Drucker fra Mount Sinai Hospital i Toronto, Canada. De tre forskere modtog også i 2017 en fælles pris, den prestigefyldte Harrington Prize for Innovation in Medicine.

De tre har tilsammen belyst diabetes fra forskellige perspektiver. Dr. Habener i genforskningen, Dr. Drucker i transgene mus, mens Jens Juul Holst altid haft et ben plantet solidt i den kliniske forskning.

Et lille fantastisk hormon

Jens Juul Holst begyndte sin karriere som kirurg på Bispebjerg Hospital i efteråret 1971 med speciale i mavetarmkanalen, og sideløbende med fortsat arbejde på skadestuen på Bispebjerg blev han lektor ved Københavns Universitet i 1978. Hans fokus på tarmene førte til opdagelsen af tarmhormonet GLP-1, der blev startskuddet til en imponerende karriere, der i dag tæller cirka 1900 publikationer samt 75.000 citationer i videnskabelige tidsskrifter.

”GLP-1-hormonet danner i dag basis for behandling af millioner af mennesker med diabetes verden over. Det er helt fantastisk at det lille hormon, vi fandt for så mange år siden, i dag har udviklet sig til at blive et af de mest anvendte lægemidler overhovedet,” siger Jens Juul Holst.

Ved diabetes producerer kroppen for meget glukose, blandt andet fordi fedtvæv omkring lever, muskler og hjerte øger glukagon-koncentrationen, som normalt holder glukosen på et stabilt niveau. GLP-1, der bliver udskilt når vi spiser, stimulerer frigivelsen af insulin, samtidig med at det hæmmer glukagon-produktionen, og tilsammen nedsætter det blodsukkeret.

”Da vi fandt GLP-1 tilbage i 1980’erne, undersøgte vi også, hvordan det bliver omsat i kroppen. Men vi fandt hurtigt, at det blev nedbrudt og udskilt helt utrolig hurtigt, og at det kun overlevede i kroppen i ganske få minutter. Så vi tænkte, at hvis man kunne forlænge levetiden i kroppen, kunne det have en større virkning på sukkersyge. Så vi gik i gang med at undersøge, hvordan GLP-1 blev nedbrudt, og vi opdagede, at det er et ganske særligt enzym, der gjordet det, nemlig DPP4,” fortæller Jens Juul Holst.

Jens Juul Holst og hans forskerkollegaer fik dog en hjælpende hånd til opdagelsen, idet DPP4 allerede var identificeret, dog tiltænkt et helt andet formål.

”Vi gik hurtigt i gang med eksperimentelle studier, hvor vi forsøgte at hæmme DPP4-enzymet. Og det virkede. Det beskyttede GLP-1, så det overlevede længere i kroppen, og det kunne man udnytte, så vi fik pludselig en langt større virkning på sukkerstof-skiftet end ellers. Det var helt utroligt.”

”Vi prøvede alt. Næsepulver, spisetabletter. Alt” 

I begyndelsen af 1990’erne indledte Jens Juul Holst og hans forskerkollegaer for alvor jagten på et insulinpræparat.

”Det var lige omkring 1990, at vi fandt ud af, at GLP-1 påvirker appetitten. Det gik op for mig, at det her var den mest banebrydende mulighed, jeg nogensinde ville komme i nærheden af. Og i årene efter besluttede jeg at sætte alle kræfter ind på det. Alle skulle arbejde med det. Det var også her i 1991, at jeg fik et forskningsrådsprofessorat, der gjorde, at jeg kunne koncentrere mig om dette de næste fem år. Samtidig valgte vi at understøtte forskere i hele verden, der havde lyst til at arbejde med GLP-1 eller DPP4-hæmmerne,” fortæller Jens Juul Holst.

De følgende år lagde kimen til de præparater, der i dag benyttes af millioner af borgere i hele verden. Især sammen med forskerkollegaerne Michael Nauck i Tyskland og Sten Madsbad på Hvidovre Hospital gik Jens Juul Holst i gang med at undersøge patienter med diabetes for at få et samlet billede af GLP-1-hormonets fysiologi.

”Vi prøvede alt. Vi lavede næsepulver med GLP-1, spisetabletter med GLP-1, alt muligt. Det var i denne periode, vi fik de første indikationer af, at det havde en helt utrolig god virkning i praksis. Ved hjælp af kontinuerlige, intravenøse infusioner af GLP-1 kunne blodsukkeret faktisk normaliseres. Det var det, vi havde forudset og håbet på, så det var helt fantastisk,” siger han.

”Men hormonet kunne ikke umiddelbart bruges, fordi det som sagt blev elimineret lynhurtigt. Det førte så til, at vi forstod, at DPP4-hæmmere kunne hjælpe,” forklarer han.

Der skete for alvor noget, da forskerne kom GLP-1 i insulinpumperne, som folk gik rundt med, i stedet for selve insulin. De frygtede dog, at virkningen ville ophøre efter brug over længere tid.

”Man kunne frygte, at kroppen ville nedregulere hormonets virkning, når folk fik kontinuerlige mængder af det. Men det skete heldigvis ikke. I stedet tabte patienterne sig, deres betaceller fik det bedre, og deres blodsukker blev næsten normalt. De studier publicerede vi så i 2003 som fortsættelse af de undersøgelser, vi havde begyndt i starten af 1990’erne,” fortæller Jens Juul Holst.

I 2006 kom den første DPP4-hæmmer sitagliptin på markedet, og i 2009 kom Novo Nordisk på banen med liraglutid, der i dag er det mest udbredte GLP-1 analog. I begge tilfælde har Jens Juul Holsts forskning og viden været afgørende for, at virksomhederne kunne komme på markedet med lægemidlerne.

”Liraglutid var vendepunktet for diabetesbehandling. I dag er det dog ved at blive overtaget af den næste generation af lægemidlet, som hedder semaglutid, hvilket jeg også har bidraget med ved hjælp af min forskning. Det er kraftigere og virker bedre, samtidig med at kun tages én gang om ugen, modsat liraglutid, der skal tages en gang om dagen,” fortæller Jens Juul Holst.

Kan diabetes kureres?

Spørger man, hvordan fremtiden for diabetesbehandling ser ud, er svaret unægtelig forbundet med overvægt. Type 2-diabetes hænger nemlig sammen med overvægt, og man anslår, at det er årsag til mindst 80 procent af tilfældene, forklarer Jens Juul Holst.

”Når man i undersøgelser spørger patienterne om, hvad de mener om præparaterne, så oplyser flere, at de har mistet appetitten. Og det er jo sådan set også er meningen, for overvægt er direkte forbundet til diabetes. Men det kan være en trist bivirkning, for det kan simpelthen tage madlysten fra folk. Det kan opleves som et stort problem for livskvaliteten,” fortæller Jens Juul Holst og henviser til, at manglende madlyst opleves af mellem 10 til 20 procent af patienterne.

Men gemt i madlysten finder man muligvis også det næste store gennembrud inden for diabetesforskning, forklarer Jens Juul Holst. I de sidste 15 år har han arbejdet på en såkaldt 'gastric-bypass operation uden operation'.

”Ikke alene taber folk sig meget efter en normal gastric bypass-operation, men hvis de har diabetes, så viser det sig faktisk, at den forsvinder. Det er meget spændende. Under vores undersøgelser opdagede vi, at efter operationen var udskillelsen af GLP-1 forstørret op mod 10 til 30 gange. Så nu arbejder vi på at se, om man kan stimulere kroppens egen udskillelse for på den måde at omgå en operation,” siger han.

Fundene er da også støttet af et stort antal undersøgelser, der viser, at hvis det lykkes at komme af med fedtet – især det, der ødelægger metabolismen i lever, muskler og hjerte – kan man blive helt eller næsten symptomfri.

”Så er det en nærliggende tanke at kurere diabetes. Ved de nyeste GLP-1-præparater opnår man et vægttab på mellem 15-20 procent. Det er rigeligt til at fremkalde den tilsyneladende helbredelse af sygdommen. Så der tegner sig et håb i den umiddelbare fremtid,” fortæller han.

Forsker for livet

Sidste år fyldte Jens Juul Holst 75 år. Han har en alder, hvor mange andre er stoppet for længst, men det kuer ikke forskeren, der lever og ånder for sit felt.

”Det er utrolig sjovt at forske, og det går godt. De unge forskere betyder også meget, og det er pragtfulgt at følge dem. Hvis jeg skulle sidde alene og tænke over, hvad jeg skulle røre sammen i det næste bæger, ville det være rigtig kedeligt,” siger han.

”Der foregår jo mange ting her på stedet, og der er nogle meget dygtige folk, der laver nogle helt anderledes ting, end det jeg laver. Så jeg suger til mig, og jeg nyder det.”

Jens Juul Holst skulle have modtaget prisen sammen med Joel F. Habener og Daniel J. Drucker ved en ceremoni onsdag den 7. april 2021. I stedet vil ceremonien foregå digitalt.