Translational Metabolic Physiology > Researcher profil > Article

Når biomedicinsk grundforskning giver klinisk anvendelige resultater  

De sidste 30 år har professor Jens Juul Holst forsket i mavetarmhormoner. Hvad der begyndte som et forskningsprojekt på Bispebjerg hospital har både direkte og indirekte ført til adskillige nye præparater til behandling af type-2 diabetes.

Fra Bispebjerg hospital til Biomedicinsk Institut
Professor i medicinsk fysiologi Jens Juul Holst, begyndte for mere end 30 år siden som læge og skulle egentlig have været kirurg.

"Jeg blev klinisk assistent hos professoren i kirurgi på Bispebjerg hospital og det var rigtigt spændende. Den gang var Bispebjerg lige blevet universitetshospital og vi skulle forske, så vi var nogle kliniske assistenter, bl.a. Jens Rehfeld som i dag er professor på Rigshospitalet, som fandt sammen og skabte et laboratorium, hvor hovedinteressen var tarmhormoner. Det var et helt nyt felt, det var vanvittigt spændende og vi fandt ud af noget nyt stort set hver anden dag," husker JJ Holst med et smil. "Det endte med, at da jeg havde arbejdet i laboratoriet i lang tid, var jeg skrap til at forske, men var ikke kommet så langt med kirurgien. En dag kom der en stilling som lektor på Det Sundhedsvidenskabelige Fakultet, den søgte jeg og fik."

Jens Juul Holst og hans kollegaer interesserede sig i første omgang for mennesker, som fik for lavt blodsukker efter de havde spist. "Fænomenet dukkede især op hos folk, som var blevet opereret i mavetarmkanalen eller i mavesækken," forklarer Jens Juul Holst. "Vi gav os til at undersøge fænomenet nærmere - og alt det vi laver i dag er faktisk et resultat af, at vi fandt ud af hvorfor." Ideen var, at hvis ellers raske mennesker fik lavt blodsukker efter en operation, så kunne de samme mekanismer måske kurere diabetes. Et af sukkersyge-patienternes problemer er netop  for højt blodsukker efter et måltid. "Og det er lige præcis det der sker i dag," fortæller Jens Juul Holst.

GLP-1 sporet: Derfor falder blodsukkeret
"Jeg blev interesseret i det hormon, der hedder glukagon," forsætter Jens Juul Holst. "Det kommer fra pankreas, bugspytkirtlen, og holder blodsukkeret oppe. Det virker altså modsat af insulin, som sænker blodsukkeret. Det viste sig, at tarmen producerer noget der ligner glukagon, men den kemiske struktur af "tarmglukagonet" var anderledes end hormonet fra bugspytkirtlen. Vi gættede på, at tarmglukagonet kunne have noget at gøre med det lave blodsukker hos de mave-opererede patienter, fordi tarmhormonet kunne fremkalde insulinfrigørelse. Der fulgte et stort arbejde for at opklare strukturen af "tarmglukagonet" og det var først i 1986 at vi fandt strukturen af det hormon som var ansvarligt: Glucagon-like peptide-1, GLP-1. Nu fulgte en periode hvor vi undersøgte alle det nye hormons virkninger. Vi beskrev, hvordan GLP-1 virker på insulinsekretionen, men fandt også, at det havde andre virkninger, som alle er interessante i forbindelse med sukkersyge."

GLP-1 virker ved, at det binder sig til en såkaldt receptor, der sidder på overfladen af betacellerne. Når det sker, udskiller betacellerne mere insulin, som sænker blodsukkeret.

Desuden hæmmer GLP-1 appetitten, og kan derfor få type-2 sukkersygepatienter til at spise mindre, hvilket vil være en stor fordel, da langt de fleste er meget overvægtige: "De producerer desuden for meget glukagon fra pankreas, hvilket får deres blodsukker til at stige. Blandt andet derfor får sukkersyge-2 patienter alt for store udsving af blodsukker efter måltiderne. GLP-1 hæmmer glukagonsekretionen og mavesækstømningen, så blodsukkeret falder. Det mest spændende er, at GLP-1 synes at fungere som et overordnet hormon for styring af betacellemængden. I forsøgsdyr kan man således forøge antallet af betaceller. Da sukkersygepatienterne menes at have for få betaceller, er det jo særlig interessant."

"Vi forskede i alle aspekter af GLP-1-hormonet og kortlagde dets overraskende egenskaber. Og vi viste også, som de første i et stort proof-of-concept studie i Lancet 2002, at GLP-1 virkelig virkede efter hensigten. Man kunne virkelig behandle sukkersygepatienterne med GLP-1 med godt resultat."

Der var blot én udfordring. "Vi opdagede at GLP-1 forsvinder lynhurtigt (i løbet af få minutter) fra blodbanen hvis man giver det til patienterne," forklarer Jens Juul Holst. "GLP-1 kunne derfor ikke bruges på samme måde som fx insulin til sukkersygepatienterne. Da vi skulle lave vores proof-of-concept-studie, gav vi folk stoffet i pumper, som de gik med i seks uger, så de fik GLP-1 kontinuerligt. Men det lykkedes også at opklare, hvorfor hormonet bliver nedbrudt så hurtigt og at finde løsninger på problemet. I dag kan man faktisk på apoteket købe resultatet af alt det arbejde." 

Ørkenøglens hemmelighed
Samtidig havde amerikanske diabetes-forskere fulgt et andet spor: "Der findes et stof som er meget beslægtet med GLP-1-hormonet i et bestemt giftigt firben fra det sydvestlige Nordamerika, som hedder gilaøglen" fortæller Jens Juul Holst. "Spytkirtlerne på denne øgle danner et specielt peptid som hedder exendin-4.

Exendin-4 viste sig helt uventet både at virke effektivt på kroppens GLP-1-receptorer og være mere stabilt. Giver man en patient en injektion, kan man finde stoffet i blodet i 5-6 timer. Et lille medicinalfirma i USA, Amylin, kastede sig over stoffet fra gilaøglen og prøvede at udvikle det til behandling af sukkersyge."

Det lykkedes, medicinen hedder Byetta og har været på markedet herhjemme siden maj 2007. "Indholdsstoffet er identisk med det peptid, der sidder i spytkirtlerne på den amerikanske ørkenøgle, og det virker faktisk temmelig godt. Det ser ud til at give en varig forbedring af blodsukkeret hos patienterne, samtidig med, at det fremkalder et jævnt varigt vægttab. Stoffet er derfor meget populært især i USA. Det er altså et helt nyt diabetes-behandlingsprincip som er i gang og som har meget lovende egenskaber."

Novo Nordisk arbejder med menneskelignende GLP-1-analog
"Herhjemme er Novo Nordisk er gået en anden vej. De har brugt det naturlige menneskehormon GLP-1 som grundlag for et stof som hedder Liraglutide. Det virker fuldstændigt som det naturlige hormon, men efter indsprøjtningen holder det sig bare længere, halveringstiden er 12 timer. Patienter kan derfor nøjes med én sprøjte i døgnet, hvor Byetta skal tages mindst to gange om dagen. Novo Nordisk's humane GLP-1-analog er et dejligt fredsommeligt stof, som har egenskaber, der fuldstændig ligner det naturlige hormons. Det virker godt på sukkersygen, på overvægten, og der er ingen mystiske eller mærkelige bivirkninger. Novo er i øjeblikket ved at afslutte fase-3 studier, dvs. de sidste kliniske studier inden stoffet søges godkendt til markedsføring.

Det springende punkt er, om GLP-1-stofferne kan forhindre komplikationerne ved sukkersyge - det kan de forhåbentligt. Det ser ret godt ud. Men sikker viden om dette, kræver langvarige studier over mange år. Det skal jo helst ende med, at færre patienter dør som følge af sukkersyge." Komplikationerne og overdødeligheden ved diabetes er blevet et af de største sundhedsproblemer i det moderne samfund, hvor op mod 200 000 danskere lider af sygdommen; heraf udgør type-2 næsten 90 %. Desuden har op mod 100 000 danskere type-2 diabetes uden at vide det - og tallet er stærkt stigende.

Herhjemme bruger vi hvert år næsten 2,5 mia. kroner på behandling af sukkersyge, 80 % af pengene går til behandling af komplikationer. Sukkersyge medfører bl.a. diabetisk øjensygdom, nervebetændelse, nyresygdomme, åreforkalkning med øget risiko for slagtilfælde, hjertesygdomme og dermed betydeligt øget dødelighed.

Operationer mod fedme kurerer diabetes-2.
"Det som vi er mest interesserede i lige nu er mave-tarm-kanalen som regulator af appetit og fødeindtagelse. For at hjælpe de rigtigt tykke i dag bliver de opereret, der er dukket nye nationale programmer op. Kirurgerne udfører flere forskellige operationer, og det har vist sig - udover at operationerne selv er forbløffende effektive - at det ikke bare handler om at konstruere en lille mave. Der er nogle endokrine - nogle hormonale - faktorer med i spillet, som medfører at patienterne spiser mindre. De bliver mere mætte og får et forbedret stofskifte i forbindelse med disse operationer. Vi tror at det er "vores" tarmhormoner, som står bag.

Det mest spændende er at hvis en overvægtig får en operation mod fedme, og patienten samtidig har sukkersyge... og det er der mange af dem der har, så bliver de raske!"

"De bliver raske få dage efter de er blevet opereret. De bliver kureret for sukkersyge! 84 % af dem der får udført en såkaldt gastric bypass får deres diabetes fuldstændigt helbredt, og mere end 95 % af dem, der har fået lavet en Pancreatico-Biliary Diversion-operation bliver helbredt i løbet af ganske kort tid efter operationen."

Ingen ved endnu helt, hvad der sker i kroppen i forbindelse med disse operationer. "Det er det vi arbejder på at finde ud af. Vores tarmhormoner bliver nemlig produceret i store mængder hos de patienter som bliver opereret mod fedme, og det påvirker kroppens insulinsekretion, og påvirker også appetitten. Vi håber på at kunne finde en måde, så vi kan eftergøre det der sker i kroppen efter fedmeoperationen. Vi prøver at finde metoder til at stimulere patienternes egen hormonproduktion, så de ikke behøver at blive opereret. For der er altid en lillebitte risiko forbundet med et kirurgisk indgreb, der er altid nogle komplikationer ved en operation."

Hvad skal der til, før vi kan kurere diabetes?
"De nye stoffer er et godt spring på vejen. Indtil videre ser det ud som om virkningerne af GLP-1 selv, fx i Novo Nordisk-formen, eller som Byetta holder sig. For nylig blev tre et halvt års studier offentliggjort og det ser godt ud.

Men spørgsmålet om en direkte kur... Det ville have fantastiske konsekvenser hvis vi kunne finde en kur mod Diabetes-2, men problemet er, at ingen endnu ved hvorfor folk får sukkersyge. Vi ved en masse om sygdommen, men ikke lige præcis hvorfor den opstår. De fleste mennesker tror, at man har en genetisk disposition som gør, at man ikke er i stand til at respondere med en tilstrækkelig stor insulinmængde når man bliver for tyk og derfor bliver insulinresistent. Og hvorfor har disse folk så en genetisk disposition som gør, at de ikke kan respondere med tilstrækkelig meget insulinproduktion?"

"Problemet er, at diabetes-2 nok er flere forskellige sygdomme. Der er mange mennesker, som ikke kan tåle at blive overvægtige, og som bliver raske igen, når de bliver tynde. Det peger på, at de har en særlig disposition, og den kan være genetisk. Men genetikken i type-2 sukkersyge har vist sig at være ekstremt kompliceret. Det er det samme som med fedme-generne, som medierne én gang hvert halve år proklamere forskerne har fundet."

"Når det drejer sig om insulinsekretionen er det ikke bare ét gen. Det er et mylder af gener som virker sammen, fra alle dem der styrer selve betacellen, som regulerer insulinproduktionen til receptorerne og alle signalstofferne og enzymerne. Der er talrige gener på hele virkningsvejen, og overalt er der mulighed for små genetiske variationer. Hvis man har mange af de mindre hensigtsmæssige varianter, så har man større risiko for at få sukkersyge, hvis man belaster systemet og bliver insulinresistent. Og dét kommer fra fedme, det er stensikkert."

Forskningen i dag
"Vi er stadigt optaget af de nye måder at behandle sukkersyge på. Vi opdagede jo, at GLP-1 blev elimineret lynhurtigt i kroppen, faktisk i løbet af få minutter, og vi fandt, at det skyldes et enzym kaldet DPP-4. Skulle man udnytte GLP-1's gunstige virkninger måtte vi forhindre den hurtige nedbrydning. Én løsning var at udvikle stabile analoger af GLP-1, som ikke er så følsomme overfor DPP-4-enzymet (som Novos liraglutide) og vi viste at sådanne analoger alligevel kunne være fuldt virksomme. Både exendin-4 fra gilaøglen og liraglutid er stabile. Vi foreslog også, at man kunne forsøge at behandle sukkersyge ved at hæmme DPP-4-enzymet. Der fandtes allerede nogle hæmmere som var udviklet i anden sammenhæng, så vi lavede først eksperimenter på grise og fandt at inhibitoren virkelig kunne beskytte GLP-1 hormonet og derfor mangedoble dets virkning på insulinsekretionen. Vores resultater inspirerede flere firmaer til udvikling af DPP-4 hæmmere og det er der netop kommet endnu et lægemiddel ud af, som kom på markedet i maj i år: Januvia fra firmaet MSD, og et andet ventes på markedet i november (Galvus fra Novartis)."

"Vi har virkelig været heldige, at det arbejde vi har lavet nu er kommet ud til patienterne i form af inhibitorerne. Fordelen ved dem er, at de kan gives som tabletter, man tager én gang om dagen, og de har stort set ingen bivirkninger."

"Det er specielt Carolyn Deacon, som er lektor på instituttet og skrev disputats her i laboratoriet, der har gjort en stor indsats," fortæller Jens Juul Holst. "Inhibitorerne er hendes barn. Det var det hun kastede sig over."

Ph.d.-studier og fremtiden
"Der er alt i alt mange ph.d.-studie-muligheder indenfor mit felt i dag. Forskningsområdet med at finde ud af, hvordan disse hormoner regulerer appetit og fødeindtagelse og dermed kropsvægt, og hvordan man kan helbrede sukkersyge - det virker uudtømmeligt. Der er ganske enkelt masser at lave, og pragtfulde ting at foretage sig. Vi er i gang med en stor indsats nu for at kortlægge hvad der sker hos de patienter som nu får fedmeoperationer ude på Hvidovre og Glostrup - nu måler vi alt, hvad vi kan hos patienterne. Vi prøver også at se, om der er hormoner, som vi ikke kender endnu. Vi leder fx efter faktor X. Jeg er ikke sikker på, at der er en faktor X, men hvis den skulle være der, så vil vi prøve at finde den.

Det kan man formentlige gøre med proteom-teknik - analyse af kroppes proteiner, hvor man her leder efter stoffer i cirkulationen, som ses specielt hos de opererede - det er noget vi kan gøre i vore dage."

"Vi vil derfor utvivlsomt få glæde af det nye proteincenter, men indtil videre prøver vi at løse problemet med andre samarbejdspartnere, bl.a. Novo Nordisk og professor Jens Rehfelds afdeling på Rigshospitalet. Begge steder findes de rette folk og det rette apparatur."

Den grundforskning professor Jens Juul Holst og medarbejdere har udført de sidste 30 år, har således både direkte og indirekte ført til nye lægemidler, som kan hjælpe type-2 diabetes-patienter. Tilbage er type-1 sukkersygepatienter, som helt mister deres betaceller og dermed kroppens evne til at producere insulin: "Det er et godt spørgsmål om vores hormoner også kan bruges ved denne sygdom, men så langt er vi ikke kommet endnu," fortæller JJ Holst. "Det kunne godt snerpe derhen af, men hvis vi skal afprøve de stabile GLP-1-stoffer eller DPP-4 hæmmerne på type-1 patienter, så skal vi have medikamenter der kan bruges, og det har knebet med at få lov at lave forsøg. Men vi er i gang."

Har du spørgsmål eller ønsker du yderligere information, så kontakt Jens Juul Holst.